系列讲座——RNA修饰的功能和调控机制的解析

2019年11月7日下午，受北大-清华生命科学联合中心伊成器教授邀请，韩国国立首尔大学(Seoul National University)教授Narry Kim在生命科学学院邓祐才报告厅带来一场题为“MicroRNAs and RNA modifications”的精彩报告。

Narry Kim教授首先介绍了miRNA的生物学发生过程。miRNA基因在细胞核中经RNA聚合酶转录得到primary miRNA (pri-miRNA)。随后，由DGCR8和DROSHA 形成的miRNA加工复合体(microprocessor)识别pri-miRNA上的茎环结构，将pri-miRNA剪切成长度65-70bp的中间体precursor miRNA (pre-miRNA)。经过microprocessor的加工后，输出蛋白exportin5（EXP5）将pre-miRNA从细胞核转运到细胞质中，细胞质中的pre-miRNA被DICER蛋白识别，进一步剪切成双链miRNA。最后，双链miRNA在AGO蛋白的作用下，仅有一条链被保留下来，产生成熟的miRNA。

随后，Narry Kim教授总结了课题组最近几年关于RNA加尾的有关成果。（1）2009年，Narry Kim实验室确定了的poly(A)聚合酶TUTase4（TUT4），作为pre-let-7的尿苷转移酶。将TUT4和Lin28敲低后，降低了干细胞标志物的表达量，表明它们是维持干性所必需的。这项研究揭示了TUT4和Lin28作为miRNA生物发生的特异性抑制剂的作用，这对干细胞研究和癌症生物学具有重要意义。（2）除miRNA外，多聚尿嘧啶化也普遍存在于mRNA上，但其机制和意义仍然未知。2014年，Narry Kim课题组通过TAIL-seq，鉴定到TUT4和TUT7为mRNA上的多聚尿嘧啶化催化酶。进一步，他们发现在TUT4和TUT7缺失的细胞中，绝大多数的mRNA失去了多聚尿嘧啶尾，其半衰期得以延长。（3）更有趣的是，在2018年，Narry Kim课题组鉴定到TENT4A (PAPD7)和TENT4B (PAPD5)是mRNA鸟苷酸化尾的催化酶。改变了人们一直以来认为mRNA的尾只含有poly(A)尾的认知。TENT4A和TENT4B的缺失会导致细胞中mRNA的半衰期和丰度降低。这项研究揭示了RNA“Mixed Tail”的作用，并扩大了转录后基因调控的复杂度。

在提问环节，Narry Kim教授就TENT4蛋白识别底物的特异性，及筛选到的蛋白抑制剂是否可以用于临床治疗等具体问题与在场师生进行了深入讨论。