圣裘德儿童研究医院Jiyuan Yang博士应邀学术访问并作报告

2025年7月7日，应基因功能研究与操控全国重点实验室邀请，圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）计算生物学系博士后研究员Jiyuan Yang（杨纪元）博士到访实验室，并于金光楼208报告厅进行了题为“Systems Biology Approaches to Target Hidden Drivers for Precision Medicine”的精彩学术报告。本次报告深入剖析了其所在的研究团队开发的两种革命性计算生物学算法：scMINER与Spotiphy。本次报告由全国重点实验室遇赫研究员主持。

随着测序技术的快速发展，研究人员能够轻松获取海量的转录组数据，但精准解析不同条件下基因表达与调控机制的复杂性仍是一个重大挑战。为应对这一挑战，杨纪元博士领导的实验室将研究重点放在一个核心问题上：如何识别并靶向那些在疾病中发挥关键作用，却难以通过传统分析方法发现的“隐藏驱动因子”(hidden drivers)。杨博士正是通过系统科学的方法，开发新型计算生物学算法，从现有数据中预测并发现无法被直接测量的关键生物学信息。

报告会上，杨博士首先详细介绍了scMINER（Single-Cell Mutual Information-based Networks）算法。该算法是一种基于互信息的创新性单细胞分析方法，旨在克服传统分析方法的局限。与依赖线性关系的皮尔逊相关系数不同，scMINER利用互信息能够更有效地捕捉基因间复杂的非线性相关性。该算法具备双重功能，既能计算基因间的相互作用网络，也能计算细胞间的相似性网络，其聚类效果优于常规方法，能够清晰地分离高度相似的细胞亚群，例如CD4+效应T细胞和中央记忆T细胞。此外，scMINER通过将基因表达数据转化为“基因活性”评分，成功地捕获了转录后调控的信号，并借此挖掘出传统差异表达分析难以发现的“隐藏驱动因子”，如在T细胞耗竭过程中扮演重要角色的SK4基因与PF转录因子。

随后，杨博士介绍了另一项针对空间转录组学的突破性算法——Spotiphy (Spot Imager with Pseudo-single-cell-resolution Histology)。该算法旨在解决当前空间转录组学领域的核心挑战：空间分辨率提升与基因捕获率下降之间的矛盾。Spotiphy巧妙地结合了scRNA-seq数据、基于测序的空间转录组数据和高分辨率组织学图像这三类输入信息，通过精密的四步模型——精确标记基因选择、单细胞参考数据建模、基于变分推断的反卷积模型和分解模型——成功将低分辨率的空间转录组数据，转化为具有高覆盖率的单细胞水平表达谱。其核心创新在于，不仅能计算出每个空间位点的细胞类型比例，更能将其进一步“分解”为该位点上每个细胞的基因表达谱，从而在保留高基因覆盖率的同时，将数据的空间分辨率提升至单细胞级别。为验证算法的准确性与可靠性，研究团队进行了多项生物学验证。例如，在阿尔茨海默病小鼠模型研究中，Spotiphy生成的数据显示，原先被认为是同质的星形胶质细胞，实际上存在多个亚簇，且这些亚簇的分布与大脑的经典解剖区域对应，揭示了细胞区域特化现象。此外，在人类乳腺癌研究中，Spotiphy同样成功地识别出肿瘤细胞的亚克隆，并描绘了不同空间域中肿瘤与微环境相互作用模式的动态变化。杨博士还分享了团队的下一步计划，包括开发Spotiphy的升级版本，并深入研究区域特异性细胞亚型的功能及其在阿尔茨海默病不同阶段的动态变化。

杨纪元博士精彩的报告结束后，现场师生反响热烈，踊跃提问，杨博士就算法细节、应用前景等相关学术问题进行了耐心且详尽的解答。此次报告会加深了与会师生对计算生物学前沿的认识，并启发了大家对于如何利用先进算法工具解决复杂生物学问题的深入思考。