西湖大学生命科学学院管坤良教授应邀做学术报告

2023年12月1日，西湖大学生命科学学院的管坤良教授，应蛋白质与植物基因研究国家重点实验室肖俊宇老师的邀请，于金光生命科学大楼邓佑才报告厅为众多师生带来了一场题为“The Hippo Pathway: Signaling and Cancer”的学术报告。

管坤良教授从Hippo信号通路的发现讲起，介绍了他研究团队早先开展的多项研究工作。Hippo信号通路最早在果蝇中被发现，在细胞生长、发育和组织损伤修复等诸多过程中发挥重要的功能。Hippo信号通路包含两个重要的组分：蛋白激酶Mst、Lats和转录因子Yap。管坤良教授团队发现Yap的转录活性受到细胞接触，脂分子和热应激等信号调控，因而Hippo是响应最广谱上游因子的信号通路。当Hippo信号通路被激活时，蛋白激酶磷酸化Yap，导致其被蛋白酶体降解，抑制细胞增殖。

随后，管坤良教授详细讲解了他在这个领域最近两个方面的研究进展。其一是小分子化合物VT01454对Yap高表达的肿瘤细胞有良好的治疗效果。管坤良教授团队使用点击化学和蛋白质谱技术，鉴定到VT01454小分子的靶蛋白PITPα/β。PITPα/β是一类磷脂酰肌醇（PI）的转运蛋白，负责从内质网到脂膜的转运。脂膜上的PI用于合成磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI4P）。VT01454小分子抑制了PITPα/β，显著降低了脂膜上PI4P的含量，NF2响应 PI4P，导致Hippo信号通路的激活。

管坤良教授讲解的第二项进展是关于小细胞肺癌（SCLC）的研究。小细胞肺癌是转移性最强、预后效果最差的一类肿瘤。管坤良教授团队发现在SCLC中，Yap被沉默。在其他肿瘤中，Yap往往表现为促进肿瘤生长，这一反常现象的机制尚不清晰。管坤良教授团队发现，表达Yap的SCLC细胞无法发生迁移。在SCLC细胞中回补RB1可以提高Yap的蛋白水平，并且降低细胞迁移能力。转录因子E2F7在RB1回补的SCLC细胞中下调；将E2F7敲除后，Yap的蛋白水平上升，这表明E2F7在Yap的沉默中发挥关键作用。E2F7与组蛋白去乙酰化酶RCOR复合物共沉淀；同时，专一性的组蛋白去乙酰化抑制剂Entinostat可以诱导Yap的表达，然而更广谱的抑制剂TSA则会同时抑制SIN3复合物，不能诱导Yap的表达，这一结果揭示了Yap表达中的正负调控机制。Entinostat明显地抑制了小细胞肺癌的转移，为小细胞肺癌的治疗提供了一种策略。

管坤良教授的报告脉络清晰，深入浅出，师生们踊跃提问，会场气氛十分活跃。