哈佛医学院讲席教授Frederick W. Alt应邀访问并作学术报告

2026年4月14日下午，受基因功能研究与操控全国重点实验室胡家志教授邀请，哈佛医学院讲席教授、波士顿儿童医院PCMM系主任Frederick W. Alt教授在北京大学金光生命科学大楼101报告厅进行了题为“The Fundamental Roles of Chromatin Loop Extrusion in Antibody Diversification”的学术报告。

丰富多样的抗体库是免疫系统抵御病原体侵染的关键，由核酸内切酶RAG介导的V(D)J重排是B细胞产生抗体多样性的核心机制。在本次报告中，Frederick W. Alt教授首先介绍了RAG遵循经典的"12/23规则"实现V(D)J重排的基本原理：RAG将一个带有12个碱基间隔的重组信号（Recombination Signal Sequence, RSS）与一个带有23个碱基间隔的RSS配对切割，二者如同钥匙与锁般精确匹配。RSS元件的方向性保证了抗体基因片段在B细胞发育中的正确连接顺序，然而，重组酶RAG要在长达3Mb的基因座上准确找到并切割远距离的基因片段还需要更精细的调控过程。为此，Frederick W. Alt团队开发了HTGTS-V(D)J-Rep-seq高通量测序方法，能以极高灵敏度检测细胞群体中数千种低丰度的重排事件。利用该方法对抗体重链（IgH）基因座的研究发现，RAG并非通过随机扩散寻找目标，而是依赖于黏连蛋白（cohesin）介导的环挤压线性染色质扫描机制，这一发现为理解抗体多样性的产生提供了机制层面的新见解。

在此基础上，Frederick W. Alt教授进一步聚焦于抗体轻链（Igκ）基因座的受体编辑过程，该过程能够在初级重排失误时（例如连接产物发生移码、无法与重链配对或产生有害的抗体）启动次级重排。研究发现，初级重组主要由Jκ1启动，但位于其上游的Cer/Sis调控元件会物理性阻断RAG核酸酶向远端Vκ区域的线性扫描，使其形成一个暂时的重组中心，可以通过扩散作用完成Vκ-to-Jκ1重排。而当细胞发生无功能的VκJκ1重排后，Jκ2、Jκ4或Jκ5可形成新的重组中心，此时Cer/Sis元件不再构成阻碍，RAG能够向上游进行线性染色质扫描，从而启动次级重排。

报告结束后，在场师生对Igκ受体编辑过程表现出浓厚兴趣，并与Frederick W. Alt教授进行了深入的交流讨论，Alt教授也对大家的问题给予了详细而精彩的解答。本次报告深入浅出，更新了我们对抗体V(D)J重排过程中染色质三维结构精密调控机制的认识，进一步加深了对抗体多样性产生原理的理解。