美国哥伦比亚大学查珊教授应邀访问国家重点实验室并做学术报告

5月28日下午，应蛋白质与植物基因研究国家重点实验室李晴教授邀请，美国哥伦比亚大学查珊教授访问北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室，在邓佑才报告厅为大家带来了题为“DNA damage response and cancer therapy”的学术讲座。

查珊教授长期致力于DNA损伤应答和修复在淋巴细胞发育和癌症方面的研究。她实验室主要通过小鼠模型结合细胞生物学、基因组分析等多种手段解析DNA损伤修复（主要指NHEJ）和DNA损伤应答的分子机制，及其在癌症治疗中发挥的重要功能。此外，查珊教授实验室也以淋巴细胞发育为模型系统来了解DNA修复途径（主要指V（D）J重组），通过DNA修复的视角来了解免疫缺陷和淋巴瘤发生的机制。

查珊教授主要介绍了DNA-PKcs激酶在NHEJ中作用机制。查珊教授首先介绍了她们实验室构建的ATM，ATR，DNA-PKcs和PARPs失去催化活性的突变体小鼠，不同于无明显表型的激酶敲除小鼠，酶催化活性缺失的小鼠突变体往往展现出胚胎致死，依此提出“inhibition≠deletion”概念。DNA-PKcs主要参与到末端连接后的处理过程中，但是DNA-PKcs的催化活性在该过程中作用机制尚未清楚。查珊教授发现DNA-PKcs结合到DNA末端后，通过自磷酸化调节DNA-PKcs本身的构象，从而控制NHEJ的进行，活性丧生的DNA-PKcs结合在DNA末端反而会阻碍DNA修复。她们进一步发现DNA-PKcs存在独立于NHEJ的功能，敲除P53之后，酶活丢失的DNA-PKcs突变小鼠可以完成胚胎发育过程，但出生40天左右因髓性白血病死亡，而其它NHEJ／P53缺陷小鼠，则于出生100天左右患恶性淋巴瘤。后继的研究表明酶失活或者磷酸化位点突变的DNA-PKcs可以结合在双链RNA上，干扰核糖体RNA加工和蛋白质转录，造成小鼠严重贫血，通过与Calo教授合作分离出与DNA-PK结合的U3 snoRNA，鉴定了能与KU-DNA-PKcs结合的双链RNA。最后，查珊教授还介绍实验室在PARP蛋白方面未发表的最新进展，发现PRAP2的激酶结构突变能够造成骨髓衰竭，该突变能够破坏切除修复通路。

查珊教授的报告得到了参会师生的热烈反响。报告结束后，大家踊跃发言，查珊教授对大家的问题进行了详细地解答，就酶活功能缺陷的小鼠模型的不同表型问题以及非同源重组过程中关键酶结构及功能展开了进一步探讨。查珊教授的研究将临床治疗与基础研究紧密地结合在一起，从小鼠模型入手解决人类重大疾病问题的研究方式也让与会师生深受启发，报告得到了大家的一致好评。