肖俊宇课题组揭示FcRL4受体通过J链识别血清IgA的分子机制

在人体五种免疫球蛋白（抗体）中，IgA是黏膜免疫系统中最主要的抗体类型，同时其血清水平仅次于IgG。IgA既可以单体形式存在，也可在J链的介导下形成二聚体或多聚体。不同IgA受体赋予其多样的生物学功能：pIgR负责将IgA转运至黏膜表面并形成分泌型IgA；FcαRI和Fcα/μR则主要参与细胞毒性与吞噬作用。此前，北京大学基因功能研究与操控全国重点实验室肖俊宇课题组阐明了pIgR识别IgA的分子机制¹。

除上述IgA受体外，Fc受体样家族（Fc receptor-like family）成员FcRL4是近年来新鉴定的一种IgA受体^2,3。FcRL4主要表达于黏膜相关淋巴组织（如扁桃体、派氏结）中的一类记忆B细胞，其胞内含有三个ITIM抑制基序，提示其可能作为IgA的抑制性受体发挥功能。泛癌分析表明，除头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌，FcRL4 阳性记忆 B 细胞丰度升高与患者更长的生存期呈正相关⁴。在类风湿性关节炎中，FcRL4+记忆B细胞则作为促炎细胞加重疾病进展。然而，FcRL4如何识别IgA及其作为受体发挥功能的分子机制目前仍不清楚。

2026年6月17日，北京大学基因功能研究与操控全国重点实验室肖俊宇课题组在PNAS期刊发表题为“FcRL4 is an IgA receptor that primarily binds the joining chain”的研究论文，揭示了FcRL4主要通过识别J链结合IgA的分子基础，并初步探讨了其作为IgA受体的功能。

图1. FcRL4以高亲和力特异性识别含有J链的二聚体IgA。

FcRL4 隶属于 Fc 受体样（FcRL）蛋白家族。该家族共包含 6 种细胞膜表面蛋白（FcRL1–6），另有 2 种定位于内质网的胞内蛋白（FcRLA、FcRLB），目前家族多数成员的生物学功能尚不明确。此前，肖俊宇课题组分析了 FcRL5 以亲和力（avidity）依赖模式识别 IgG 的分子机制⁵。本研究首先系统评估了6 种细胞膜表面蛋白FcRL1–6与不同形式IgA的结合能力。结果表明，在FcRL家族中，仅FcRL4能够特异性结合二聚体IgA，而不结合单体IgA或分泌型IgA。表面等离子共振技术（SPR）分析进一步表明，FcRL4与二聚体IgA的结合具有高亲和力。

随后，本研究利用冷冻电镜技术解析了人源FcRL4与二聚体IgA核心区域Fcα–J复合物的高分辨率结构。结构显示，FcRL4以1:1的化学计量比结合二聚体IgA，并主要通过识别J链的β5–β6发夹结构实现对IgA的特异性结合。此外，FcRL4还与J链的氨基端区域以及IgA产生相互作用。值得注意的是，尽管IgA二聚体和IgM五聚体均含有J链，但FcRL4仅能结合IgA而不结合IgM。结构分析表明，这种选择性源于IgM五聚体中J链β5–β6发夹结构处于无序状态，从而削弱了FcRL4的结合能力。在IgM的相关结构中，只有CD5L可以稳定β5–β6发夹的构象⁶，但其结合位点与FcRL4存在明显空间位阻，从而进一步解释了FcRL4无法结合IgM的分子基础。

图2. FcRL4与Fcα–J复合物的结构及相互作用分析。

免疫球蛋白受体通常通过内吞被抗体包被的病原体来介导免疫应答。IgA受体pIgR和FcαRI均具有介导IgA内吞的功能，本研究进一步探究了FcRL4对IgA的内吞能力。通过基于pH敏感荧光蛋白的流式细胞术和激光共聚焦显微镜分析发现，FcRL4不能内吞二聚体IgA以及IgA免疫复合物。进一步的嵌合受体实验显示，将FcRL4的胞内结构域替换为pIgR或FcαRI的胞内结构域后，嵌合受体获得了明显的内吞能力，提示FcRL4缺乏对IgA的内吞功能主要源于其胞内结构域的功能特性。

综上，本研究阐明了FcRL4特异性识别二聚体IgA的分子机制，并发现FcRL4不具备介导IgA内吞的能力，为更深入研究IgA 分子体系的生物学功能奠定了基础。

北京大学生命科学学院/BIOPIC、基因功能研究与操控全国重点实验室、北大清华生命科学联合中心肖俊宇教授为该论文的通讯作者。北京大学生命科学学院2020级博士生苏晨（已毕业）、王禹心博士和2021级博士生朱铭淇为该论文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国博士后科学基金以及北大-清华生命科学中心博士后研究基金的资助与支持。北京大学冷冻电镜平台和生命科学学院仪器中心为本项目提供了重要平台支持。

文章链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2600183123

参考文献：

1. Y. X. Wang et al., Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin. Cell Research 30, 602–609 (2020).

2. T. J. Wilson, A. Fuchs, M. Colonna, Cutting edge: human FcRL4 and FcRL5 are receptors for IgA and IgG. J. Immunol. 188, 4741–4745 (2012).

3. Y. Liu et al., FCRL4 Is an Fc Receptor for Systemic IgA, but Not Mucosal Secretory IgA. J. Immunol. 205, 533–538 (2020).

4. Y. Yang et al., Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtypes. Cell 187, 4790-4811 e4722 (2024).

5. S. Chen, S. Li, Z. Zhang, J. Xiao, Human FcRL5 is an Fc receptor that simultaneously engages two IgGs. Sci. Adv. 12, eaeb8865 (2026).

6. Y. Wang, C. Su, C. Ji, J. Xiao, CD5L associates with IgM via the J chain. Nat. Commun. 15, 8397 (2024).