陆剑研究组合作开发免疫印迹数学模型DynaVac，定量指导疫苗更新与接种策略

2026年4月16日，基因功能研究与操控全国重点实验室、北京大学生命科学学院陆剑研究组联合云南大学张子杰研究组，在Cell Reports发表题为“Mapping immune imprinting zones enables predictive vaccination optimization”的研究论文。该研究聚焦病毒持续变异背景下疫苗更新面临的核心难题——免疫印记（immune imprinting），构建了一个可定量预测抗体应答的动力学模型DynaVac。研究整合了小鼠实验及人体临床试验中的中和抗体数据，系统刻画了抗原距离、加强剂量和接种时程等因素如何共同塑造免疫印记效应，并提出了“保护区—陷阱区—突破区”三分区框架，为变异株疫苗的更新与加强策略优化提供了预测性理论工具。

RNA病毒因复制速度快、突变率高、演化迅速等特征，使SARS-CoV-2等病毒在流行过程中不断产生逃逸既往免疫的新变异株。在此背景下，既往感染或疫苗接种所形成的免疫记忆，在再次暴露于新抗原时会被优先唤起，进而影响针对新变异株的抗体应答，这一现象即免疫印记。免疫印记既可保留对既往毒株的保护，也可能抑制针对新变异株的从头应答，成为变异疫苗优化的关键障碍。尽管大量研究已观察到该现象，但由于免疫史、疫苗平台和变异株之间的复杂组合，仅凭经验难以判断何种接种方案能够有效更新免疫记忆以建立对新变异株的保护。

陆剑团队长期聚焦RNA病毒进化与疫苗优化研究，前期已率先提出SARS-CoV-2的S/L双谱系划分并构建分层次谱系系统，揭示了病毒演化与传播的基本轨迹(Tang et al.,National Science Review, 2020)；同时从密码子演化角度提出mRNA疫苗序列优化策略(Wu et al.,Advanced Science, 2023)；并建立SIRSVIDE模型刻画病毒传播、免疫逃逸与演化动态(Jin et al.,hLife)。在此基础之上，本研究进一步建立了基于常微分方程的动力学模型DynaVac，从机制层面同时刻画抗原、初始B细胞、记忆B细胞和抗体之间的动态关系，实现了对复杂序贯接种条件下体液免疫反应的定量模拟。

在模型构建过程中，研究首先将体液免疫反应划分为初次免疫和加强免疫两个阶段。在初次免疫阶段，模型描述抗原产生、初始B细胞活化与成熟、记忆B细胞形成以及抗体分泌等关键过程（图1A、B）；在加强免疫阶段，进一步引入不同变异株之间的交叉中和关系，以及既有记忆B细胞与初始B细胞对新抗原的竞争（图1C、D）。相较于传统高复杂度的单细胞水平模拟，DynaVac采用群体层面的平均化建模策略，在保留主要免疫学机制的同时大幅降低计算量，因而能够支持大规模参数拟合和多种接种方案的前瞻性模拟。

图1：DynaVac模型构建与免疫应答动力学框架。A. 初次免疫过程中，mRNA来源抗原诱导初始B细胞活化、亲和力成熟、记忆B细胞形成及抗体产生的示意图；B. 初次免疫阶段关键免疫变量之间的抽象动力学关系；C. 异源加强免疫时，既有记忆B细胞与新激活的初始B细胞共同参与应答的示意图；D. 多变异抗原条件下交叉中和与交叉记忆激活的整体建模框架。

为验证模型性能，研究团队设计了涵盖原始株及多个主要SARS-CoV-2血清型变异株的29种小鼠免疫程序，并结合已发表的数据集以及人体临床试验数据，对模型进行了系统参数化与交叉验证。结果显示，DynaVac能够对不同接种程序下、针对多种病毒变异株的中和抗体反应进行定量预测，在小鼠和人体临床试验数据中均表现出良好的预测准确性（图2）。这表明，该模型不仅能够解释已有实验观察，更具备对不同免疫背景、疫苗平台及接种策略下抗体应答结果进行前瞻性预测的能力。

图2：DynaVac模型在小鼠和人体数据中的参数化与验证。A. 模型在本研究小鼠数据集及独立小鼠数据集中的交叉验证结果；B. 基于合并小鼠数据集参数化后的整体预测性能；C. 人体临床试验中不同时间点、不同接种方案下的实验中和抗体滴度与模型拟合结果比较；D-E. 模型在人群数据中的整体拟合精度及误差分布。

在此基础上，研究进一步利用DynaVac对不同抗原距离下的加强免疫过程进行了系统模拟（图3A）。结果发现，初始免疫株与加强免疫株之间的抗原距离是决定免疫印记效应走向的核心参数。当两者抗原距离较近时，原有抗体能够有效交叉中和新抗原，形成“免疫印记保护区”；当抗原距离处于中间范围时，既有记忆仍足以压制新生应答，但交叉中和又不足以提供有效保护，从而形成“免疫印记陷阱区”；当抗原距离足够远时，原有记忆对新抗原的压制明显减弱，新的变异株特异性应答得以建立，进入“免疫印记突破区”。这一连续的免疫景观，为理解为何某些变异株加强针效果有限、而另一些则能有效刷新免疫记忆，提供了统一的解释框架（图3C）。

图3：抗原距离决定免疫印记的“保护区—陷阱区—突破区”。A. 模拟的接种流程：两剂原始株疫苗后，再进行两剂变异株加强；B. 在不同抗原距离条件下，抗原、初始B细胞、记忆B细胞与抗体的动态变化；C. 变异株中和能力随抗原距离变化呈U形分布，据此划分保护区、陷阱区和突破区；D. 主要SARS-CoV-2变异株与原始株之间的实验抗原距离及其在三类分区中的对应位置；E. 第一次加强免疫过程中，变异株特异性初始B细胞与原始株特异性记忆B细胞之间的竞争轨迹，展示不同免疫印记分区内早期应答主导群体的变化；F. 第二次加强免疫过程中，变异株特异性记忆B细胞与原始株特异性记忆B细胞之间的竞争轨迹，反映免疫特异性在连续加强后的重塑方向。G. 加强剂量与抗原距离共同塑造对变异株中和能力的变化趋势。

进一步分析表明，免疫印记本质上源自既有记忆B细胞与新激活初始B细胞之间的动态竞争。在初次加强免疫期间，哪一类细胞占据主导地位，决定了后续抗体应答的特异性方向。在保护区内，原始株记忆B细胞几乎完全主导应答；在陷阱区内，虽然初始B细胞有所参与，但仍难以扭转既有的免疫偏向；而在突破区内，变异株特异性初始B细胞及其后续形成的记忆B细胞得以逐步占据优势，从而推动免疫特异性的更新（图3E、F）。值得注意的是，单纯提高加强剂量并不能有效摆脱陷阱区中的免疫印记抑制，说明“加大剂量”并非普适的解决方案 （图3G）。

研究还系统评估了初免剂量和初免—加强间隔对免疫印记的影响。模拟结果显示，较高的初免剂量会强化原始株免疫记忆，从而扩大陷阱区范围；相反，较低的初免剂量有助于缩小陷阱区、扩大突破区。与此同时，延长初免与加强之间的时间间隔可使原有记忆逐渐衰减，也有利于减轻免疫印记对变异株应答的压制。这表明，除抗原成分外，剂量与时间窗口同样是决定后续疫苗更新效果的重要调控因素（图4）。

图4：初免剂量和接种间隔共同塑造免疫印记效应。A-B. 初免剂量与抗原距离共同塑造加强接种对变异株中和能力，并影响免疫印记保护区、陷阱区和突破区的分布范围。C-D. 初免—加强间隔与抗原距离共同塑造加强接种对变异株中和能力，并影响免疫印记保护区、陷阱区和突破区的分布范围。

综上所述，该研究建立了一个可定量预测复杂序贯接种免疫结果的动力学框架DynaVac，提出并系统定义了免疫印记的“保护区—陷阱区—突破区”三分区模型，揭示了抗原距离、接种剂量和免疫时程如何共同塑造变异株疫苗的应答方向。研究不仅为理解SARS-CoV-2持续变异背景下的疫苗更新难题提供了新的理论框架，也为未来流感、HIV等快速演化病原体的疫苗优化提供了可推广的建模思路。更重要的是，这项工作推动疫苗设计由经验驱动走向预测驱动，为在不断变化的病毒抗原景观中实现更精准的疫苗更新开辟了新路径。

云南大学生物交叉技术创新中心杨薇助理研究员，北京大学生命科学学院博士生靳垲淳和云南疫苗实验室mRNA BU负责人李薇为论文的共同第一作者。云南大学生物交叉技术创新中心张子杰研究员和北京大学生命科学学院陆剑教授为本论文的共同通讯作者。云南大学丁志兴，喻厚泽，周祖密，苏炜，朱潇，马旭普，万娜，邢蕾，陈燕丽，余泫静，北京大学生命科学学院博士后唐小鹿，复旦大学林金钟教授，云南大学信息学院李浩教授也对本论文做出了重要贡献。该工作得到了科技部国家重点研发计划、广州国家实验室专项项目、云南省西南联合研究生院科技项目、北京市自然科学基金、国家自然科学基金、云南省基础研究计划、云南疫苗实验室研发项目等机构的支持，并依托北京大学高性能计算平台、北京大学生命科学中心高性能计算平台和国家生物医学成像中心生物医学计算平台完成相关研究工作。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999605/