魏文胜团队联合合作者在RNA编辑治疗杜氏肌营养不良症研究中取得重要进展

2026年6月10日，国际学术期刊《Cell》在线发表了北京大学基因功能研究与操控全国重点实验室/昌平实验室魏文胜团队及合作者题为《Long-Term Reversal of Duchenne Muscular Dystrophy via Circular arRNA-Guided Exon Skipping in Monkeys and Humans》的研究论文。

研究团队基于原创的RNA编辑技术平台LEAPER，开发出一种新型RNA外显子跳跃疗法，并首次在杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）非人灵长类疾病模型及患者中验证了其长期疗效与安全性。研究显示，仅需一次给药，即可持续恢复关键蛋白表达，并改善运动功能和呼吸功能相关指标，展现出“一次给药、长期获益”的治疗潜力。这是我国原创RNA编辑技术首次进入临床研究阶段并获得积极疗效信号，也是国际上首次将RNA编辑策略应用于杜氏肌营养不良症患者并获得积极临床研究结果，标志着RNA编辑技术正从实验室研究迈向疾病治疗的新阶段。与目前获批的反义寡核苷酸（ASO）外显子跳跃疗法需要长期反复给药不同，本研究在非人灵长类模型和患者中观察到持续超过一年的治疗效应，为实现长期、稳定的外显子跳跃治疗提供了新的技术路径。

DMD：基因治疗领域最具挑战性的疾病之一

杜氏肌营养不良是一种严重的遗传性肌肉疾病，由DMD基因突变导致肌营养不良蛋白（Dystrophin）缺失所致。患者通常在儿童时期发病，逐渐出现肌无力和运动功能下降，并随着病情进展丧失独立行走能力，最终多因呼吸衰竭或心力衰竭而危及生命。数据显示，DMD男婴发病率约为1/5000至1/3500，患者数量众多。DMD是目前基因治疗领域公认最具挑战性的疾病之一。一方面，其致病基因跨度超过220万个碱基（约2.2 Mb），是人体最大的蛋白编码基因之一，传统基因递送系统难以携带完整基因进入细胞；另一方面，目前已发现超过7000种致病突变，不同患者的突变类型差异巨大，使单一治疗方案难以覆盖广泛患者群体。

近年来，AAV介导的基因治疗和ASO介导的外显子跳跃疗法相继取得进展，为部分患者带来希望。然而，前者受载体容量限制，只能递送微缩版肌营养不良蛋白；后者则通常需要长期反复给药，且在心肌中的递送效率仍存在局限。对于一种全身性、进行性疾病而言，如何实现广泛组织覆盖、长期疗效和良好安全性，仍是国际医学界面临的重要挑战。

利用人体自身机制实现RNA编辑

针对这一难题，魏文胜团队基于原创的RNA编辑技术平台LEAPER，开发出RNA外显子跳跃技术。与传统基因编辑技术不同，LEAPER无需向细胞递送外源编辑蛋白，而是通过设计特殊RNA分子，招募人体细胞内天然存在的RNA编辑酶ADAR，在RNA加工过程中主动“跳过”特定外显子，以恢复肌营养不良蛋白的正常表达。这一策略的核心在于充分调动人体内源RNA编辑系统，使LEAPER成为目前少数能够完全依赖人体内源编辑机制实现治疗性RNA编辑的技术平台之一。

这一策略并非直接修改DNA，而是在细胞读取遗传信息的过程中重新调控RNA加工过程，因此具有较好的可调控性和治疗安全性。同时，由于无需递送大型外源编辑蛋白，整个治疗系统更加精简，也有望降低体内递送难度以及由外源蛋白引发的免疫反应风险。值得注意的是，相比主要针对单碱基突变的编辑策略，RNA外显子跳跃技术能够覆盖更广泛的突变类型，包括外显子缺失、重复以及其他导致阅读框破坏的结构变异，因此具有更广泛的临床适用潜力。理论上，通过针对不同外显子的设计，外显子跳跃策略有望覆盖约80%的DMD患者。

基于这一技术平台，魏文胜团队联合昆明理工大学、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、北京理珀生物科技有限公司（拆分自博雅辑因）等合作单位，完成了从疾病模型验证到患者治疗的系统转化研究，并开发出针对DMD的RNA编辑候选药物LE051。

从猴到人：RNA编辑实现系统转化验证

大动物模型是连接基础研究与临床应用的重要桥梁。为系统评估疗法的长期有效性和安全性，昆明理工大学陈永昌教授和季维智院士团队此前建立了国际领先的DMD非人灵长类疾病模型。模型动物表现出进行性肌肉病变、运动功能下降等与患者高度相似的疾病特征，为治疗策略评价提供了重要平台。

研究结果显示，在DMD疾病模型猴体内，通过AAV载体递送环状的ADAR招募RNA（circ-arRNA），仅需一次给药即可实现持续超过一年的肌营养不良蛋白恢复表达和治疗获益。与此同时，动物的肌肉组织结构持续改善，肌纤维坏死和炎症反应显著减轻，组织纤维化程度明显下降。更重要的是，这些分子和组织层面的改善进一步转化为运动功能改善。长期行为学监测显示，接受治疗的模型猴活动能力持续提升，步行距离明显增加，而未接受治疗的疾病模型动物则持续出现运动功能下降。治疗一年后，足迹分析进一步显示动物步幅增加、足跟着地恢复，提示下肢肌力和运动协调能力得到改善。

在完成非人灵长类研究后，研究团队联合上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心王纪文主任团队、北京理珀生物科技有限公司，进一步将该疗法推进至临床转化阶段。目前已有3名DMD患儿接受RNA编辑药物LE051治疗。截至治疗后一年随访，患者体内外显子跳跃水平显著提高，并呈现剂量依赖性增加；同时，肌营养不良蛋白表达得到恢复，患者多项运动功能评估指标呈持续改善趋势。研究团队还观察到呼吸肌功能改善的积极信号。由于呼吸功能衰退是导致DMD患者死亡的重要原因之一，这一结果尤为令人鼓舞。虽然目前患者数量仍然有限，相关结果仍需通过更长期随访和更大规模临床研究进一步验证，但现有数据已初步显示出RNA编辑治疗DMD的可行性和长期应用潜力。

内源RNA编辑展现良好安全性

安全性始终是基因治疗领域关注的核心问题。许多现有基因编辑技术需要向细胞递送外源编辑蛋白，而这些外源蛋白可能引发免疫反应、长期表达毒性以及潜在脱靶效应等风险。LEAPER技术基于内源蛋白的策略，从源头上避免了外源编辑酶的引入。研究结果显示，无论是在DMD非人灵长类疾病模型中，还是在目前接受治疗的患者中，研究团队均未观察到与治疗相关的严重不良事件，也未发现明显的免疫毒性、器官损伤或其他系统性安全风险信号。相关结果进一步支持了基于内源RNA编辑策略开展临床治疗的安全性和可行性。随着后续临床研究持续推进，内源RNA编辑有望成为兼具疗效与安全性的全新治疗平台，为遗传性疾病治疗提供新的技术选择。

从基础创新到临床转化

此次DMD治疗研究的初步成功，是LEAPER技术近十年持续创新和积累的重要成果。

2019年，魏文胜团队原创开发LEAPER技术，并首次证明无需引入任何外源编辑蛋白，仅依靠人体内天然存在的ADAR蛋白即可实现可编程RNA编辑，开辟了一条区别于CRISPR体系的新技术路线。2022年，团队进一步将编辑载体升级为更加稳定的环状RNA结构，开发出LEAPER 2.0。该体系显著提高了编辑效率、作用持续时间和编辑精准性，为疾病治疗奠定了重要基础。相关成果相继发表于《Nature Biotechnology》（2019，2022）。

在此基础上，研究团队持续推进技术转化。此次发表于《Cell》的DMD治疗研究，首次完成了从技术创新、疾病模型验证到患者治疗的系统性转化研究，推动我国原创RNA编辑技术迈出了从实验室走向临床应用的关键一步。这项成果凝聚了多家科研、临床和产业机构的长期协作。研究团队表示，DMD只是RNA编辑技术临床应用的重要起点。未来，该技术还有望拓展至更多遗传性疾病、神经系统疾病以及代谢性疾病治疗领域。

技术持续升级：LEAPER迈入3.0时代

值得注意的是，本次同期发表于《Cell》的另一项研究中，魏文胜团队发布了新一代LEAPER 3.0技术平台。该平台通过引入基于RNA结构设计的新策略，显著提升了RNA编辑效率和精准性，进一步拓展了RNA编辑技术可覆盖的靶点范围，代表了LEAPER平台在底层技术创新方面的最新进展，为未来开发更多遗传病治疗方案提供了重要技术基础。

我国现有罕见病患者约2000万，每年新增患者超过20万。绝大多数患者目前仍缺乏有效治疗手段。研究团队认为，许多遗传性疾病的致病机制和作用靶点较为明确，为RNA编辑等精准治疗技术提供了广阔应用空间。从原创技术发明，到非人灵长类模型验证，再到患者治疗，LEAPER实现了我国原创RNA编辑技术从底层创新、疾病模型验证到临床研究的系统性推进，也展示了我国在RNA编辑领域从底层创新到疾病治疗应用的完整创新链条。未来，希望基于LEAPER平台持续开发更加安全、普适和精准的新型治疗策略，为更多患者带来真正可及的治疗希望。

北京大学与昌平实验室魏文胜教授、昆明理工大学陈永昌教授和季维智院士、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心王纪文主任医师为论文共同通讯作者。郭文婷博士、唐慧贤博士、伊宗裔博士、张婷（博士研究生）、袁鹏飞博士和王翠锦医师为论文共同第一作者。来自北京大学、昆明理工大学、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、北京理珀生物科技有限公司等单位的研究人员共同参与完成了这项系统性转化研究。该研究项目得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项（慢性非传染性疾病防治专项）、昌平实验室、云南省自然科学基金、北京大学-清华大学生命科学联合中心以及北京大学基因功能研究与操控全国重点实验室等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.030

图. LEAPER介导的外显子跳跃机制及在DMD非人灵长类模型与患者中的治疗应用。本图展示了基于LEAPER平台的circ-arRNA通过ADAR依赖与非依赖双重机制诱导DMD外显子跳跃、恢复蛋白表达的分子原理，以及从非人灵长类模型到患者临床研究的转化路径（疗效、安全性、运动能力及心肺功能改善）。