魏文胜团队开发新一代RNA编辑技术LEAPER 3.0

2026年6月10日，国际学术期刊《Cell》在线发表了北京大学基因功能研究与操控全国重点实验室/昌平实验室魏文胜团队题为《RNA structure programs endogenous ADAR for precise and efficient editing》的研究论文。研究首次系统揭示了内源RNA编辑酶ADAR识别双链RNA的关键结构规律，并据此开发出新一代RNA编辑技术LEAPER 3.0，显著提升RNA编辑效率、精准性和适用范围。该研究建立了基于结构机制指导的RNA编辑器理性设计框架，推动内源RNA编辑技术从经验优化迈向机制驱动的设计新时代。

从LEAPER到LEAPER 3.0：持续升级的原创RNA编辑技术

RNA编辑是近年来迅速发展的基因编辑技术。与直接改变基因组DNA不同，RNA编辑仅在转录本层面修饰遗传信息，不会对基因组产生永久性改变，因此具有更好的安全性和可控性。2019年，魏文胜团队在《Nature Biotechnology》首次报道LEAPER（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing on RNA）技术。该技术实现了RNA编辑策略的重要创新：仅需一条工程化设计的ADAR招募RNA（ADAR-recruiting RNA，arRNA），即可调用细胞内天然存在的RNA编辑酶实现精准RNA编辑。这一创新开创了利用人体内源机制进行RNA编辑的新方向。相比依赖CRISPR-Cas系统的编辑技术，LEAPER无需表达外源蛋白，具有递送负担小、免疫原性低和安全性高等天然优势。2022年，团队进一步开发升级版LEAPER 2.0，通过构建环形ADAR招募RNA（circ-arRNA），显著提高RNA稳定性、编辑效率和作用持续时间，并开发了旁位编辑的定点消除策略（Nature Biotechnology，2022）。

然而，RNA编辑领域仍面临多个关键瓶颈。首先，由于ADAR内在的靶点基序偏好性，大量内源疾病相关位点编辑效率仍然较低；其次，靶点邻近位点的旁位编辑难以避免；此外，长期以来缺乏对ADAR与RNA相互作用机制的深入理解，使RNA编辑器设计更多依赖经验优化而非理性设计。这些瓶颈极大制约了RNA编辑技术的进一步发展与临床转化应用。

AlphaFold 3助力解析ADAR-RNA相互作用机制

对于依赖外源编辑酶的系统，上述问题通常可以通过蛋白质工程改造来解决。然而LEAPER利用人体内源ADAR蛋白发挥作用，无法直接对编辑酶进行工程化改造，因此必须从RNA设计层面寻找突破口。近年来，人工智能驱动的结构预测技术取得革命性进展，特别是AlphaFold 3实现了蛋白质、DNA、RNA以及多分子复合物结构的高精度预测，为解析复杂生物体系提供了新的工具。研究团队利用AlphaFold 3预测并构建了ADAR1和ADAR2与双链RNA复合物的高可信度结构模型，并结合系统生化实验和高通量筛选，对ADAR识别RNA的关键规律进行了全面解析。

研究发现，ADAR与双链RNA的相互作用并不局限于既往已知的催化中心和RNA结合界面，在其覆盖的RNA区域内还存在一段此前未被充分认识、能够显著影响编辑活性的功能区段。进一步分析显示，通过在双链RNA中特定位置引入“凸起（bulge）”结构，可以显著改变ADAR与RNA的相互作用方式。这一发现为RNA编辑器优化提供了新的设计维度。

通过人工设计RNA二级结构，实现对ADAR编辑行为的可控干预

研究团队系统评估了不同位置、不同大小和不同类型凸起结构对ADAR活性的影响。结果显示，在特定区域引入合理设计的凸起结构能够显著增强ADAR对目标位点的识别和催化能力，大幅提高传统难编辑位点的编辑效率。同时，特定位置的凸起结构可大范围抑制旁位编辑，并对邻近位点实现精细调控，大幅提升编辑精准性。研究进一步发现，ADAR1和ADAR2对凸起结构存在明显差异化偏好。同步引入优化的双侧凸起结构，可在不同ADAR表达背景下，稳定实现编辑效果的显著提升。基于这一设计理念，研究团队开发出新一代ADAR招募RNA-arRNAβ，并据此构建了LEAPER 3.0技术平台。

如果将LEAPER中的arRNA比作一根可与目标RNA精准配对的绳索，通过招募内源ADAR实现编辑；LEAPER 2.0则将这根绳索首尾闭合形成环状结构，从而显著提高稳定性和作用持续时间；而LEAPER 3.0则进一步在环形骨架上引入可编程“绳结”，通过调控RNA空间构象精确约束ADAR的作用范围，既能激活以往难以编辑的靶点，又能有效抑制非目标位点编辑。

拓展RNA编辑应用边界

研究团队在多个疾病相关模型中验证了LEAPER 3.0的性能。在杜氏肌营养不良症（DMD）、Usher综合征以及α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）等遗传疾病模型中，LEAPER 3.0均表现出显著优于前代技术的编辑效果。尤其是在需要单碱基分辨率精准编辑的AATD（PiZZ）致病位点上，LEAPER 3.0成功实现约40%的持续性精准氨基酸序列修复，并显著改善疾病相关肝脏病理表型，为许多此前难以治疗的遗传病突变提供了新的解决方案。这些结果表明，RNA结构不仅是ADAR作用的底物，更可以作为主动调控编辑行为的重要工程化元件。

建立内源RNA编辑器理性设计新范式

长期以来，RNA编辑工具开发主要依赖高通量筛选和经验积累，缺乏明确的设计原则。本研究首次从结构机制层面系统解析ADAR与RNA相互作用规律，建立了指导RNA编辑器设计的理论框架。通过结构设计而非蛋白改造实现编辑效率提升和精准度优化，为内源RNA编辑技术的发展提供了新的思路。与依赖外源编辑蛋白的技术路线相比，LEAPER代表了一种充分利用人体自身分子机制的编辑策略。其无需递送编辑酶的特点，不仅降低了临床转化难度，也有望减少免疫原性和长期安全性风险。值得注意的是，与许多通过蛋白工程改造编辑酶提升性能的技术路线不同，LEAPER 3.0完全通过RNA结构设计实现编辑能力优化，进一步凸显了内源RNA编辑技术“以RNA设计驱动编辑”的独特优势。随着人工智能与生命科学的深度融合，本研究展示了结构预测驱动生物技术创新的巨大潜力，也证明了AI不仅能够解释生命过程，更能够指导新一代生物技术工具的设计与优化。未来，LEAPER 3.0有望拓展至更多遗传病、神经系统疾病及代谢性疾病治疗领域，为精准RNA编辑技术的临床转化和产业化发展奠定重要基础，也为利用人工智能驱动生物技术创新提供了新的范例。

本研究通讯作者为北京大学/昌平实验室魏文胜教授，共同第一作者包括宋德力博士、刘歌行（博士研究生）、张巍博士、任纪武（博士研究生）、靳宣宣博士、孙洋龙（博士研究生）、易泽轩博士。研究同时获得了国家自然科学基金、昌平实验室、北京大学-清华大学生命科学联合中心以及北京大学基因功能研究与操控全国重点实验室等支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.047

图：LEAPER 3.0双凸起设计实现高效且精准的A-to-I RNA编辑。传统内源ADAR介导的RNA编辑面临两大核心瓶颈：ADAR的序列偏好性导致GA、AA等难编辑位点效率低下；靶点的邻近旁位编辑难以消除，影响编辑精度。LEAPER 3.0通过工程化ADAR招募RNA（arRNAβ）的双凸起设计同时攻克这两个难题：外部凸起重塑ADAR的序列偏好，大幅提升传统难编辑位点的编辑效率；内部凸起则精准限定ADAR的催化范围，有效消除旁位编辑，实现单碱基精度的A-to-I编辑。