苏晓东课题组与合作者揭示“公共抗体”对于新冠病毒及其突变体的广谱抗性

由人体免疫系统产生的对抗入侵病毒的中和抗体，可以有效地阻止病毒感染。然而从新冠病毒（SARS-CoV-2）被发现以来，它在全球疫情中一直处于变异过程，特别是与人类ACE2结合的受体结合区域RBD的多种突变，使新冠病毒产生了对以前某些有效的“中和抗体”的逃逸现象，引发了人们对于这些“中和抗体”以及相关抗体药物，甚至疫苗防治效果的担忧。 面对这些新冠病毒的突变株，以前发现的“中和抗体”是否还有效？现行疫苗的保护率是否会降低？这些都是目前人们普遍关注的重要问题。

2021年9月3日，北京大学生命科学学院、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室苏晓东课题组与合作单位中国食品药品检定研究院王佑春实验室共同在Cell Research上发表题为Structure-based Analyses of Neutralization Antibodies Interacting with Naturally Occurring SARS-CoV-2 RBD Variants的研究论文，系统深入地研究了SARS-CoV-2的多种天然突变株的RBD对人源中和抗体的影响，从生物化学、结构生物学及细胞感染的角度解释了某些抗体对突变株亲和力下降的原因，研究发现对于大多数天然的新冠病毒突变，这些中和抗体尤其是属于“Public Antibody”这一类中和抗体， 依旧保持着较高的中和活性。

在疫情初期，人们从恢复期病人外周血中鉴定得到大量识别新冠病毒的抗体，特别是能够特异识别RBD的抗体，其中有很多能够阻止病毒的进一步感染，称为中和抗体，其中包括苏晓东课题组与谢晓亮团队合作于2020年5月17日在Cell上发表的很多抗体。研究者们发现在这些被鉴定出来的中和抗体中，有一类重链可变区来源于基因型IGHV3-53或IGHV3-66的抗体占据多数种类并且产生于大多数人群中，这一类抗体在结合模式上表现相同，结合表位高度相似，被称为“Public Antibody”，公共抗体。

为研究新冠病毒RBD的各种突变对于“Public Antibody”的影响，本文研究了多种公共抗体对已知的多种新冠病毒RBD突变体的结合力改变。结果发现，对于大多数突变，这些公共抗体的结合并不受影响，影响较大的有F486I, Y489H,以及来自南非变异株501Y.V2的突变体。合作团队进一步解析了BD-503抗体与新冠病毒RBD不同突变体的复合物晶体结构，发现在RBD-501Y.V2的突变中，E484K以及N501Y两个突变会破坏抗体的结合，解释了抗体对于这些突变体亲和力的下降。但是这类抗体对于所有的突变体都仍然保持着非常强的结合能力。

图：新冠病毒Spike RBD epitope区域的不同突变对“中和抗体”的结合及中和活性的影响

进一步的假病毒中和实验在细胞水平也明确地表明了这些“Public Antibody”对于新冠病毒的大多数突变体的中和能力并没有发生很大的变化，影响最大的突变体还是南非突变501Y.V2, BD-604和BD-623对其中和能力有不同程度的下降，BD-508则几乎完全失去了中和效果。除个别突变对个别的抗体产生的逃逸现象，大多数“Public Antibody”对新冠病毒突变株都有着很强的中和能力，EC50在1μg/ml以下。

该研究表明在人体内产生的“public Antibody”对于新冠病毒的不同突变株仍然保持着很好的中和效果，这对于抗新冠病毒感染有重要的现实意义并预示着较为乐观的前景，同时也解释了目前的各种“野生型”（即“原始病毒株”）疫苗针对不同新冠病毒变异株的都有着一定的保护作用，因为“野生型”疫苗可能产生足够的“public Antibody”以抵抗各种突变病毒，尽管可能会有个体差异对某些突变的抵抗作用有所降低。

最后，本研究中还对另外两种非“Public Antibody”类的高亲和性中和抗体进行了研究，BD-368-2在之前的研究中对新冠病毒表现出超越其他所有中和抗体的中和能力，但是，对于目前流行的含有RBD上E484位点的突变株均失去中和效果。而BD-218受F486以及Y489位点突变的影响较大，对于流行的K417，E484和N501位点的突变依旧保持很高的中和活性。

北京大学生命科学学院、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室苏晓东教授与中国食品药品检定研究院王佑春教授为本文的共同通讯作者。苏晓东课题组北京大学生命科学学院博士生徐华、王博、赵天宁以及王佑春课题组博士生梁子腾为本文共同第一作者。该研究得到了国家科技部基金、国家自然科学基金、国家重点研究发展项目、启东创新基金以及北京市科技项目的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00554-1

参考文献

1.Cao, Y. et al. Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells. Cell 182, 73-84 (2020).

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3.Yuan, M. et al. Structural basis of a shared antibody response to SARS-CoV-2. Science 369(6507), 1119-1123 (2020).

4.Du, S. et al. Structurally Resolved SARS-CoV-2 Antibody Shows High Efficacy in Severely Infected Hamsters and Provides a Potent Cocktail Pairing Strategy. Cell 183, 1013-1023 e1013 (2020).