陆剑课题组与梁晗课题组合作从能量代谢角度揭示肿瘤细胞演化过程中氨基酸使用规律

2018年10月8日，国际知名学术期刊《Nature Communications》在线发表了北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心陆剑课题组与德州大学MD Anderson癌症中心梁晗课题组、中山大学贺雄雷课题组合作完成的题为“Biosynthetic energy cost for amino acids decreases in cancer evolution”的研究论文。该论文通过分析肿瘤细胞基因表达谱中的氨基酸使用情况发现：相对于正常细胞，肿瘤细胞为了快速增殖倾向于使用更多合成能量比较低的氨基酸。基于肿瘤细胞的这一特征，研究人员计算了一个新的指标ECPA（Energy Cost Per Amino acid）。ECPA有许多潜在的临床应用价值，包括肿瘤病人的预后以及对预测病人对免疫检验点抑制剂疗法的响应性。

虽然不同癌症的致病机理各不相同，甚至同一种癌症的不同病人或者同一个病人的不同病变细胞也都存在很多差异，肿瘤细胞都需要适应所在的环境来快速增殖。肿瘤生长过程中需要合成大量的生物质，其中最主要的成分是蛋白质。蛋白质翻译是细胞中最为耗能的过程，然而合成一个氨基酸平均所需要的能量远远大于mRNA翻译过程中在肽链上添加一个新的氨基酸所需要的能量。此前的一些研究表明，氨基酸生物合成所需的能量跟他们在蛋白组中的相对使用率呈现出显著的负相关趋势，合成所需能量越低的氨基酸在蛋白组中的使用也越广泛。然而蛋白质合成过程中氨基酸的使用在肿瘤细胞中是否与正常细胞中存在不同、是否会影响肿瘤的发展目前还没有相关的研究。

在本研究中，研究人员收集了上万个物种的蛋白质序列，验证了氨基酸合成能量与使用率的负相关在所有类型的生物中普遍存在。研究人员通过分析以前发表的不同物种以及不同组织中从蛋白质水解得到的氨基酸的浓度以及细胞中游离的氨基酸的浓度，利用实验数据进一步证实了这一负相关的趋势。这些结果表明，人体细胞中的游离的氨基酸一部分是自身或其他异养型生物合成的非必须氨基酸；绝大部分游离氨基酸最终是由自养型生物合成并通过食物链或者微生物传递到人体细胞，而这些不同来源的氨基酸的浓度都受到氨基酸生物合成所需能量的制约；而游离氨基酸的浓度进一步限制了蛋白质合成过程中氨基酸的使用情况（图1）。

图1. 氨基酸的生物合成能量通过约束人体细胞中游离氨基酸的丰度来影响蛋白质合成中不同氨基酸的使用率。

研究人员分析了人体不同组织mRNA和蛋白质的表达量，发现氨基酸的合成能量与使用率的负相关在考虑了基因的表达量后仍然成立。研究人员计算了ECPA （Energy Cost Per Amino acid）来表征一个基因或者细胞中所有表达的基因所含有的氨基酸的平均合成能量。研究人员发现，ECPA越高的基因在细胞中表达越低，而这一趋势在TCGA数据中的肿瘤样品中更加明显。进一步的分析表明，肿瘤细胞的ECPA比正常组织样品要低（图2a），在越晚期的肿瘤样品中ECPA越低（图2b）。如果把病人根据肿瘤样品ECPA的高低平分成两组就会发现，ECPA低的组病人的癌症死亡率也越高（图2c-d）。这些结果表明在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞通过改变基因表达谱来更多的使用合成能量比较低的氨基酸，这样的细胞相对于其他的肿瘤细胞在竞争中更有优势从而所占的比例不断扩大，使得肿瘤细胞整体的ECPA降低（图3a）。研究人员通过小鼠中的肿瘤连续移植实验和演化生物学模拟进一步证实了这一推论（图3b）。研究人员还发现肿瘤细胞中ECPA的改变不是由某个特殊的通路所主导的，而是细胞中不同通路上的基因表达量变化的累积效果。为了探究ECPA在肿瘤治疗中的应用，研究人员分析了之前发表的肿瘤病人免疫治疗的数据，发现ECPA和其他的指标相结合可以显著提高我们对病人免疫治疗响应性预测的准确性（图3c）。

图2. 肿瘤细胞在发展过程中倾向于使用更多合成能量较低的氨基酸。（a）肿瘤细胞的ECPA比正常组织样品较低；（b）越晚期的肿瘤细胞中ECPA越低；（c）ECPA越低的病人癌症死亡率越高；（d）10种癌症类型中ECPA越低的病人生存情况越差。

图3. 肿瘤细胞演化过程中氨基酸使用规律。（a）肿瘤发展过程中，使用更多合成能量低的氨基酸的肿瘤细胞在竞争中更有优势，所占的比例逐渐增加，使得肿瘤细胞整体的ECPA降低；（b）肿瘤细胞ECPA在小鼠连续移植实验中逐渐降低；（c）ECPA和其他指标相结合有助于提高对病人免疫治疗响应性预测的准确性。

本研究从系统生物学和演化生物学的角度对肿瘤细胞蛋白质合成中氨基酸的使用进行了定量的分析，发现肿瘤细胞倾向于使用更多“便宜”的氨基酸。本研究为肿瘤研究提供了新的思路，同时该研究中所开创的ECPA指标也有许多潜在的临床应用价值。

陆剑研究员与MD Anderson癌症中心梁晗教授为该论文的通讯作者，生命科学学院博士生张宏、前沿交叉学科研究院博士生王奕蓉（现为生命科学学院博士后）是论文的共同第一作者，MD Anderson癌症中心博士李军、陈涵和张慧文以及中山大学的贺雄雷教授也参与了这项工作。该项研究得到了国家自然科学基金、生命科学联合中心和美国国家健康研究院的大力支持。

本文链接：http://www.nature.com/articles/s41467-018-06461-1

（DOI：10.1038/s41467-018-06461-1）