伊成器课题组与合作者在Cell Research发文揭示m⁶A在新冠病毒感染中的关键作用

自2019年12月以来，由新冠病毒SARS-CoV-2引发的肺炎疫情（COVID-19）在全球范围内持续蔓延，严重威胁人类健康和公共卫生安全。作为典型的正链RNA病毒，新冠病毒进入细胞后，其基因组RNA既可以作为mRNA翻译出病毒蛋白，同时也作为模板合成负链RNA，然后以之为模板合成子代病毒RNA。N⁶-甲基腺嘌呤修饰（N⁶-methyladenosine，m⁶A）是真核生物mRNA上最普遍的化学修饰，新冠病毒在宿主细胞复制和增殖过程中，其基因组RNA是否会进行甲基化修饰以及发挥相应生物学功能尚不清楚。

近日，北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室伊成器课题组与军事科学院军事医学研究院秦成峰课题组合作在Cell Research杂志在线发表了题为The m⁶A methylome of SARS-CoV-2 in host cells的论文，系统绘制了新冠病毒SARS-CoV-2在不同宿主细胞中的m6A甲基化修饰图谱，揭示了m⁶A甲基化在新冠病毒感染和传播过程中的关键作用。

研究人员首先采用RIP-seq对感染人和猴细胞的SARS-CoV-2进行m6A甲基化图谱测序及系统的生物信息学分析，发现了SARS-CoV-2基因组m6A修饰的动态分布规律，同时也确认了作为复制中间体的负链RNA上同样广泛存在m⁶A修饰。进一步，研究人员又利用更为精确的miCLIP技术实现了SARS-CoV-2基因组RNA上单碱基分辨率的m⁶A位点鉴定，明确了8个m⁶A单碱基修饰位点更为重要的是，系统进化分析显示，全球不同地区均出现了一系列携带特定m⁶A修饰位点突变的变异株，值得关注的是，在美国等地的变异株形成了独特的分支，提示可能在传播过程中发挥重要作用。进一步的功能实验发现m⁶A甲基转移酶METTL3 / 14和去甲基化酶ALKBH5分别负调控/正调控SARS-CoV-2基因组的复制， m⁶A阅读蛋白YTHDF2的降低也能促进病毒的复制和感染能力。值得关注的是，SARS-CoV-2感染后也会引发宿主自身基因组m⁶A含量的升高和整体甲基化图谱的改变，表明m⁶A修饰参与调控了宿主和SARS-CoV-2的互作进程。

SARS-CoV-2病毒m⁶A甲基化图谱的绘制及m⁶A在感染中的生物学功能

上述工作不仅鉴定出了SARS-CoV-2上的单碱基m⁶A甲基化修饰位点，明确了m⁶A甲基化修饰在病毒感染过程中的关键调控作用，也为深入探究m⁶A甲基化修饰在病毒传播和进化中的重要作用提供了重要线索。

北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室伊成器教授和军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员为本文的共同通讯作者；北京大学生命科学院博士后刘俊娥、军事医学研究院博士徐炎鹏、北京大学前沿交叉学院博士研究生李楷、军事医学研究院助理研究员叶青和中国医学科学院苏州系统医学研究所博后周航宇为本文的共同一作。该研究得到国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、北京大学抗击新冠肺炎防控专项的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-020-00465-7