北京大学蛋白质与植物基因研究重点实验室、生命科学学院肖俊宇研究员和苏晓东教授与合作团队在新冠抗疫科研攻关工作取得重大突破

自今年2月新冠疫情暴发以来，北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、北京大学生命科学学院有多位老师积极参与并开展了疫情防控相关的科研攻关工作，肖俊宇研究员和苏晓东教授就是其中的两位。他们与北京大学生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心研究员主任谢晓亮院士团队共同投入抗疫工作，发挥在单细胞基因组测序和高精确度检测等方面的特长、用最新的技术努力寻找治疗手段、改进诊断方法，在国家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的协调下，联合多家单位为抗击新冠病毒贡献力量，历时3个月，成功从新冠肺炎康复期患者血浆中筛选出多个高活性中和抗体，其中编号为BD-368-2的抗体表现突出，在假病毒实验中的半抑制浓度（IC50）达到1.2 ng/mL（8pM）；在真病毒实验中IC50达到15 ng/mL (100pM）。在中国医学科学院医学实验动物研究所（中国医科院动研所）秦川教授团队的hACE2转基因小鼠模型中，BD-368-2可完全抑制病毒感染，世界第一个完成了新冠抗体的动物模型评价。此外，该项工作还发现由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在不同病人中高度富集，体现了一种在人群中针对新冠病毒 “反复出现的”抗体响应（recurrent antibody response），引起了学术界的广泛关注。研究成果今年7月份发表于《细胞》杂志（Cell 2020, 182:73-84）。

为了进一步探寻了这些高活性中和抗体的分子机制，北大蛋白质与植物基因研究国家重点实验室团队、抗体研发团队与中国医科院动研所研发团队再次进行了合作研究。

肖俊宇课题组和苏晓东课题组等合作研究了BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体的相互作用机制，并成功解析了二者形成复合体的高分辨冷冻电镜结构（图）。结果表明，由于独特的结合表位，BD-368-2与Spike受体结合区域（receptor binding domain, RBD）的结合不受其空间位置影响。无论RBD处于“上”或“下”的状态，BD-368-2均可与其发生很好的相互作用，从而彻底阻断Spike三聚体与ACE2受体的结合。之后，通过与中国医科院动研所秦川课题组合作，证明BD-368-2不仅在显现轻症的hACE2转基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒，还可以在表现新冠重症的成年仓鼠动物模型中显著缓解肺炎症状。基于仓鼠模型，秦川课题组研究了抗体不同给药窗口、不同剂量的治疗效果，建立了给药时间、给药剂量与治疗效果的关系，为BD-368-2的临床研究打下基础。最后，北京未来基因诊断高精尖创新中心谢晓亮课题组与肖俊宇课题组和苏晓东课题组等合作发现BD-368-2可以与VH3-53/VH3-66系列抗体同时结合RBD，并解析了多对此类抗体与RBD形成的三元复合体的晶体结构。在与中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金课题组合作进行的研究显示，BD-368-2与BD-629（一个VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗体）形成的抗体组合可以有效地中和自然界中已经出现的、可以逃逸单一抗体治疗的新冠病毒突变体。这一新冠中和抗体机理研究的重要成果2020年9月15日以题为‘Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy’的研究论文形式发表在《细胞》杂志。

图 BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高分辨冷冻电镜结构

北京大学生命科学学院的杜硕、曹云龙、朱秦毓，中国医学科学院医学实验动物研究所于品、戚菲菲为共同第一作者。北京大学生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心谢晓亮、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、北京大学生命科学学院的苏晓东和肖俊宇以及医科院的秦川为共同通讯作者。该工作受到北京市政府教委、科委和国家教育部、科技部等部门的大力支持。