徐冬一 研究员
核酸代谢与人类疾病研究组
北京大学 生命科学学院 研究员，博士生导师
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1.与核酸代谢和（/或）人类疾病有关的多蛋白复合物的纯化和功能研究
发现新的NHEJ蛋白PAXX。DNA双链断裂 (DNA double-strand break，DSB) 是最致命的DNA损伤之一。在哺乳动物细胞中，它主要通过非同源末端连接 (non-homologous end-joining，NHEJ) 进行修复。我们通过相互作用组分析，发现了一个新的NHEJ蛋白PAXX (Paralogue of XRCC4 and XLF)。晶体结构研究显示，PAXX的N端与另两个NHEJ蛋白XRCC4和XLF相似。基因敲除实验显示，PAXX参与了体内的DSB修复，并处于XRCC4、Lig4上游。有意思的是，在不同复杂程度的DSB末端条件下，PAXX与XLF显示了不同的遗传相互作用关系，PAXX是DNA断裂末端比较复杂（“脏”）时所需要的，但对于比较简单（“干净”）的DNA断裂末端，PAXX和XLF的功能是重叠的。我们的研究是近十年来发现的唯一一个全新的NHEJ核心蛋白，并且第一次发现了在应对不同DSB时，NHEJ蛋白复合物有不同的组织方式进行修复。
Rif1参与了DSB修复途径的选择调控。DSB的错误修复，会导致基因突变、染色体异位，引起肿瘤或者细胞死亡。为了避免错误修复，细胞必须在多种互不兼容的修复途径中，根据细胞所处的细胞周期和DSB的末端状态等等做出正确的选择。除了NHEJ，同源重组 (Homologous Recombination，HR) 是DSB修复的另一个重要途径。细胞如何调控和选择这两个途径，一直是这个领域的最大的疑问之一。我们通过和加拿大的Dr. Daniel Durocher实验室合作，找到了53BP1的下游效应蛋白Rif1。我们发现53BP1-Rif1和它们的拮抗蛋白BRCA1-CtIP组成了一个调控环路：53BP1-Rif1可以在G1期抑制BRCA1的功能，促进NHEJ；而在S-G2期，BRCA1-CtIP又可以反过来抑制53BP1-Rif1功能，促进HR。该研究是第一次发现存在一个调控环路调控DSB修复途径选择。
RNA拓扑异构酶Top3β的发现与研究。DNA拓扑异构酶能够通过切开—释放拓扑力—重连接的方式，改变DNA的拓扑结构，几乎参与了所有重要的DNA代谢过程，包括DNA复制、修复，基因转录和染色体分离等等。在人类细胞中，Top3β是唯一一个功能未知的拓扑异构酶。通过复合物纯化研究，我们发现Top3β与RNA代谢蛋白有关。进一步的生化实验表明，Top3β是一个RNA拓扑异构酶。它在人体内的突变会造成神经发育疾病—精神分裂症和自闭症。该项研究第一次证实了体内存在RNA拓扑异构酶，暗示了体内可能存在RNA的拓扑结构，为新的RNA结构和功能模型的建立开辟了更大的想象空间。
Feng SM, Liu KW, Shang JF, Hoeg L, Pastore G, Yang W, Roy S, Sastre-Moreno G, Young J, Wu W, Xu DY, Durocher D. (2024) Profound synthetic lethality between SMARCAL1 and FANCM. Mol. Cell,84: 4522-4537.
Weng ZF, Zheng JF, Zhou YY, Lu ZE, Wu YX, Xu DY, Li HH, Liang HH, Liu YF. (2023) Structural and mechanistic insights into the MCM8/9 helicase complex. eLife,12: RP87468.
Feng SM, Ma S, Li KJ, Gao SX, Ning SK, Shang JF, Guo RY, Chen YY, Blumenfeld B, Simon I, Li Q, Guo R, Xu DY. (2022) RIF1-ASF1-mediated high-order chromatin structure safeguards genome integrity. Nat. Commun., 13: 957.
Su SK, Xue YT, Sharov A, Zhang YQ, Lee SK, Martindale JL, Li W, Ku WL, Zhao KJ, De S, Shen WP, Sen P Gorospe M, Xu DY, Wang WD. (2022) A dual-activity topoisomerase complex regulates mRNA translation and turnover. Nucl. Acids Res., 50: 7013-7033.
Xu XL, Xu YX, Guo RY, Xu R, Fu CC, Xing MT, Sasanuma H, Li Q, Takata M, Takeda S, Guo R, Xu DY. (2021) Fanconi anemia proteins participate in a break-induced-replication-like pathway to counter replication stress. Nat. Struct. Mol. Biol., 28: 487-500.
Xu XL, Guo R, Xu DY. (2021) The emergence of a unified mechanism in the Fanconi anemia pathway. Genome Instability & Disease,2: 281-291.
赵华煜, 徐冬一 (2021) DNA双链断裂修复途径的选择与调控。中国科学:生命科学, 51:56-69.
Xu YX, Xu DY. (2020) Repair pathway choice for double-strand breaks.Essays Biochem.,64: 765-777.
Olivieri M, Cho T, Álvarez-Quilón A… Williams RS, Martin A, Xu DY, Durocher D. (2020) A genetic map of the response to DNA damage in human cells. Cell, 182: 481-496.
Rossi F, Helbling-Leclerc A, Kawasumi R, Jegadesan NK, Xu X, Devulder P, Abe T, Takata M, Xu DY, Rosselli F, Branzei D. (2020) SMC5/6 acts jointly with fanconi anemia factors to support DNA repair and genome stability. EMBO Rep., 21: e48222.
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