徐冬一 研究员
核酸代谢与人类疾病研究组
北京大学 生命科学学院 研究员，博士生导师
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1.与核酸代谢和（/或）人类疾病有关的多蛋白复合物的纯化和功能研究
发现新的NHEJ蛋白PAXX。DNA双链断裂 (DNA double-strand break，DSB) 是最致命的DNA损伤之一。在哺乳动物细胞中，它主要通过非同源末端连接 (non-homologous end-joining，NHEJ) 进行修复。我们通过相互作用组分析，发现了一个新的NHEJ蛋白PAXX (Paralogue of XRCC4 and XLF)。晶体结构研究显示，PAXX的N端与另两个NHEJ蛋白XRCC4和XLF相似。基因敲除实验显示，PAXX参与了体内的DSB修复，并处于XRCC4、Lig4上游。有意思的是，在不同复杂程度的DSB末端条件下，PAXX与XLF显示了不同的遗传相互作用关系，PAXX是DNA断裂末端比较复杂（“脏”）时所需要的，但对于比较简单（“干净”）的DNA断裂末端，PAXX和XLF的功能是重叠的。我们的研究是近十年来发现的唯一一个全新的NHEJ核心蛋白，并且第一次发现了在应对不同DSB时，NHEJ蛋白复合物有不同的组织方式进行修复。
Rif1参与了DSB修复途径的选择调控。DSB的错误修复，会导致基因突变、染色体异位，引起肿瘤或者细胞死亡。为了避免错误修复，细胞必须在多种互不兼容的修复途径中，根据细胞所处的细胞周期和DSB的末端状态等等做出正确的选择。除了NHEJ，同源重组 (Homologous Recombination，HR) 是DSB修复的另一个重要途径。细胞如何调控和选择这两个途径，一直是这个领域的最大的疑问之一。我们通过和加拿大的Dr. Daniel Durocher实验室合作，找到了53BP1的下游效应蛋白Rif1。我们发现53BP1-Rif1和它们的拮抗蛋白BRCA1-CtIP组成了一个调控环路：53BP1-Rif1可以在G1期抑制BRCA1的功能，促进NHEJ；而在S-G2期，BRCA1-CtIP又可以反过来抑制53BP1-Rif1功能，促进HR。该研究是第一次发现存在一个调控环路调控DSB修复途径选择。
RNA拓扑异构酶Top3β的发现与研究。DNA拓扑异构酶能够通过切开—释放拓扑力—重连接的方式，改变DNA的拓扑结构，几乎参与了所有重要的DNA代谢过程，包括DNA复制、修复，基因转录和染色体分离等等。在人类细胞中，Top3β是唯一一个功能未知的拓扑异构酶。通过复合物纯化研究，我们发现Top3β与RNA代谢蛋白有关。进一步的生化实验表明，Top3β是一个RNA拓扑异构酶。它在人体内的突变会造成神经发育疾病—精神分裂症和自闭症。该项研究第一次证实了体内存在RNA拓扑异构酶，暗示了体内可能存在RNA的拓扑结构，为新的RNA结构和功能模型的建立开辟了更大的想象空间。
Liu JY, Bai XZ, Chen XP, Li BH, Zhao HY, Wu JH, Ye YL, Yu JY, Yan ZX, Guo R, Xu DY, Li W. (2025)A nucleoskeleton network preserves genomic integrity by promoting NHEJ and restraining chromosome translocations. Nucleic Acids Res., 53: gkaf1354.
Liu SY, Shan XQ, Sun YF, Chen HX, Feng HZ, Mo SC, Bao CL, Zhu JQ, Zhang ZZ, Wei F, Bai XZ, Xu R, Lai JX, Luo HY, Zhang CT, Luo XY, Jiang Q, Chen YQ, Zhou YQ, Tang HY, Xu L, Lu WJ, Guo R, Liu CL, Yang ZF, Yuan JXJ, Xu XL, Xu DY, Wang J, Yang K. (2025) Deficient FANCL predisposes to endothelial damage a new therapeutic target for pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 211: 1474-1491.
Feng SM, Liu KW, Shang JF, Hoeg L, Pastore G, Yang W, Roy S, Sastre-Moreno G, Young J, Wu W, Xu DY, Durocher D. (2024) Profound synthetic lethality between SMARCAL1 and FANCM. Mol. Cell,84: 4522-4537.
Weng ZF, Zheng JF, Zhou YY, Lu ZE, Wu YX, Xu DY, Li HH, Liang HH, Liu YF. (2023) Structural and mechanistic insights into the MCM8/9 helicase complex. eLife,12: RP87468.
Feng SM, Ma S, Li KJ, Gao SX, Ning SK, Shang JF, Guo RY, Chen YY, Blumenfeld B, Simon I, Li Q, Guo R, Xu DY. (2022) RIF1-ASF1-mediated high-order chromatin structure safeguards genome integrity. Nat. Commun., 13: 957.
Su SK, Xue YT, Sharov A, Zhang YQ, Lee SK, Martindale JL, Li W, Ku WL, Zhao KJ, De S, Shen WP, Sen P Gorospe M, Xu DY, Wang WD. (2022) A dual-activity topoisomerase complex regulates mRNA translation and turnover. Nucl. Acids Res., 50: 7013-7033.
Xu XL, Xu YX, Guo RY, Xu R, Fu CC, Xing MT, Sasanuma H, Li Q, Takata M, Takeda S, Guo R, Xu DY. (2021) Fanconi anemia proteins participate in a break-induced-replication-like pathway to counter replication stress. Nat. Struct. Mol. Biol., 28: 487-500.
Xu XL, Guo R, Xu DY. (2021) The emergence of a unified mechanism in the Fanconi anemia pathway. Genome Instability & Disease,2: 281-291.
赵华煜,徐冬一(2021) DNA双链断裂修复途径的选择与调控。中国科学:生命科学, 51:56-69.
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